临床试验方案

实用的临床试验方案

　　为了确保事情或工作安全顺利进行，预先制定方案是必不可少的，方案是书面计划，具有内容条理清楚、步骤清晰的特点。那么你有了解过方案吗？下面是小编整理的临床试验方案4篇，供大家参考借鉴，希望可以帮助到有需要的朋友。

临床试验方案 篇1

　　摘要：临床试验方案是证实科学研究内容真实有效的载体。科学的研究方法、合理的试验设计以及正确的疗效评价是合格的临床试验方案的基础和前提。然而，纵观国内中医药相关临床试验方案设计，在试验设计方法、循证医学及临床流行病学应用、医学伦理设计等诸多条目上存在问题。该文从上述问题出发，以中药治疗膝骨关节炎临床研究方案为例，阐述相关内容并进行深入思考。同时，该文以大数据时代为背景，结合目前中医药发展遇见的瓶颈和未来发展趋势，就如何有效地利用信息化、科学化和多样化的数据库展开讨论，为有志于发展中医药事业的临床和科研工作者提供启迪。

　　关键词：中医药；临床试验；方案设计；大数据；膝骨关节炎

　　在国家和政府的大力支持下，中医药事业已在近年来取得了长足的进步与发展。大数据时代的到来，给予了中医界人士更多的启示与机会去审视并革新已有的中医药研究思维，洞见中医药学术规律特征，预测中医药学术未来发展趋势[1]。其中，中医临床试验方案设计的科学性和规范性，是将中医药推向世界舞台的关键力量。笔者通过阅读大量相关文献及亲身参与相关课题研究，逐渐发现国内中医药相关临床试验设计存在不同程度的缺失与纰漏。本文将以笔者亲身参与的中药治疗膝骨关节炎（Kneeosteoarthritis，KOA）临床试验研究方案为例，就当前中医药临床实验设计存在的相关问题进行总结，并结合当前大数据发展趋势，对比传统的随机对照试验（Randomizedcontrolledtrial，RCT）和新兴的真实世界研究（Realworldstudy，RWS），对中医药未来发展提出自己的见解。

　　1临床试验方案设计存在的问题

　　临床试验方案是描述临床试验的背景、理论基础、目的、设计、方法和组织，包括统计学分析、试验执行和完成条件的文件[2-3]。临床试验方案是临床试验研究成败的关键，也是控制临床试验实施的标杆。笔者通过查阅文献，发现当前中医药相关临床试验方案在随机对照和盲法运用、样本量估算、安慰剂应用、伦理设计、疗效评价和试验方案注册等方面存在问题。

　　1.1随机对照和盲法

　　RCT是评价干预措施有效性的“金标准”[4]。毛兵等[5]根据Cochrane手检指南手检《中国中西医结合杂志》等13种中医药期刊发表于1999—20xx年的文献，发现RCT发表数量所占百分比即使逐年提高，但也只在20xx年达最高占比35.6%。检索20xx年在PubMed发表的随机对照试验，123篇中医药文章仅占总数18692篇的0.66%[6]。同时，很多研究者错误的理解“随机”概念，如孙元莹等[7]在肾衰3号治疗难治性肾病综合征67例临床观察一文中随机将97例受试者分为治疗组67例和对照组30例，而作者并没有解释其中原因，很难让读者相信试验的真实性。与此同时，随机对照试验只有配合盲法才能减少试验中的选择性偏倚，盲法是控制偏倚的重要措施[8]。然而，我国中医药RCT盲法的使用还存在很多问题[9]，如盲法使用率低，盲法报告不规范、不完整，盲法的设计难以判断，不重视评估盲法的实施。盲法使用和描述的缺失势必会造成试验方案设计质量的下降[10]。

　　1.2样本量的估算

　　样本量的估算是临床试验方案设计中的重要问题。样本量估算是在保证科研结论具有一定可靠性条件下，确定最少的观察例数[11]。准确的样本量估算不但可以提高临床试验结论的可靠性和准确性，还可以很大程度上避免临床试验造成的资源浪费。目前造成中医药临床试验方案样本量估算步骤缺失或计算不准确的原因可能归因于研究者对样本量估算的意义了解不深刻和样本量估算所用公式中一些数值指标概念模糊。

　　1.3安慰剂的应用

　　安慰剂是一种剂型、大小、颜色、气味、口感等与试验用药相同的模拟药物而并非是真正的药。安慰剂对照临床试验的本质就是回答药物是否真实有效的试验[12]。20xx年，美国食品与药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）在新药研究中指出：随机、双盲、安慰剂研究得到的.临床证据等级是最高的[13]。然而，国内中医药临床试验中安慰剂的使用情况不容乐观。武胜萍等[14]回顾了中国近30年临床研究中安慰剂的应用现状，从纳入的301篇文献中统计发现临床研究中对相关安慰剂内容描述甚少。王琼等[15]的检索结果与前者一致。

　　1.4伦理设计

　　在受试者法律意识和自我保护意识增强和反安慰剂效应等概念逐渐被研究者熟知并重视的今天，临床试验中包括知情同意书的签署和伦理委员会的伦理审查在内的伦理设计显得尤为重要。伦理设计是所有临床试验必不可少的部分。伦理设计应遵循《赫尔辛基宣言》《人体生物医学研究国际伦理指南》和我国《药物临床试验质量管理规范》的原则，使受试者的尊严、权力、安全和健康得到保证。高亚等[16]采用Berdeu量表对17本中医药大学学报发表的随机对照试验伦理学质量进行评价，发现959篇RCT试验中，安慰剂伦理学正当性完整报告的仅有1篇，且本研究发现伦理质量报告总体质量不高。

　　1.5疗效评价

　　结局指标的选择将直接决定临床试验的疗效评价[17]。梁晓春认为[18]，目前中医药进行临床疗效评价时，只停留在临床症状的改善，没有证候的变化，难以体现中医药的优势和特色。可以通过建立中医特色的患者报告结局（Patientreportoutcome，PRO）量表的方式客观反映针对中医证候治疗的效果，同时对中医药国际化推广起到关键作用[19-20]。

　　1.6试验方案注册

　　临床试验方案注册指在公开的临床试验注册机构进行登记，以便公众了解整个临床研究的重要信息[4]。实行中医药临床试验方案注册，可以提高试验的真实性、透明度及可信度，减少发生偏倚的可能性。截止20xx年2月25日，中国在国际医学期刊编辑委员会（InternationalCommitteeofMedicalJournalEditors，ICMJE）认证的临床试验一级注册平台注册11234个，仅占全世界总注册数量的8.05%[21]。通过数据可以看出，包括西医在内的很小一部分中国临床试验方案进行了相应注册，中医药相关肯定少之又少。

　　2中药治疗KOA（肾虚血瘀证）临床研究方案设计

　　针对上文所例举的相关问题，中药治疗KOA（肾虚血瘀证）临床研究在方案设计上吸取经验教训，并多次召开专家讨论会，听取多方意见，规避问题，修改方案，现以本方案为例，将如上所提及的关键环节简要说明如下。本试验采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验设计方法，共纳入176例患者，由3家医院共同完成。

　　2.1方案设计概述

　　膝骨关节炎作为临床多发病和常见病，西医对该病早中期治疗效果主要体现在短暂性止疼。中医药治疗该病逐渐被临床医学家所认可与运用。本中药是辽宁中医药大学附属医院骨科专家以古典经方为基础，根据临床经验总结出的治疗骨性关节炎的临床经验方。旨在评价该药治疗膝骨关节炎（肾虚血瘀证）的临床有效性与安全性；评估该药对膝关节疼痛及功能障碍的影响；充分发挥中医药治疗特色，并最终从蛋白组学角度深度挖掘其治疗机制。

　　2.2采用评价

　　“金标准”RCT研究为实现中医药的现代化和国际化，本课题采用循证医学中证据等级最高的RCT研究。同时为使临床研究具有高度准确性和可信度，本研究将采用双盲、安慰剂对照、多中心试验。试验采用SAS统计软件包，产生176个随机编号，各中心按受试者的就诊顺序发给相应药物编号。同时考虑到试验药与安慰剂剂型相同，故采用双盲法。课题组为保证盲法的实施，采用药物和药物包装盒编号的两级设盲。

　　2.3合理的样本量估算

　　本次临床试验试验组和对照组按1∶1的比例安排样本数。试验组有效率按80%计算，对照组有效率按50%计算。单侧检验，α取0.05，β取0.2，优效界值取10%，根据样本量计算公式：N1=N2=2*（Uα+Uβ）2*P（1-P）/（Pt-Pr-Δ）2=70.33≈71，其中P=（Pt+Pr）/2；两组共计142例，考虑脱落剔除因素，放大20%病例。即总纳入病例数176例，每组88例。

　　2.4合理的安慰剂制作与应用

　　本试验安慰剂主要内容物为淀粉辅料，考虑到中药的特殊制剂及气味，辅以2%该中药提取物，制成治疗药安慰剂。

　　2.5必要的伦理设计

　　伦理设计包括伦理审查和知情同意书签署等。本临床研究已经通过辽宁中医药大学附属医院伦理委员会审查。并要求每一位临床受试者入组前签署知情同意书，所有知情同意书都已经复印备案。

　　2.6中西医结合指标的疗效评价

　　在西医评价体系基础上，纳入中医证候评价指标是中医药临床试验设计的必然发展趋势。本试验将结局评价指标分为主要观察指标和次要观察指标，其目的是为试验结局评价划分等级，有利于试验规范化总结。

　　2.7研究方案注册

　　为保证本试验的伦理性、透明性和科学性，为尊重试验受试者的贡献，本研究方案在中国临床试验注册中心进行了注册，注册号为ChiCTR-IOR-17010706。研究方案的及时注册不仅可以随时对外公开，让所有医学工作者了解试验进度，同时也为研究方案的发表奠定了基础。

　　3大数据时代与中医药创新

　　3.1中医药与大数据

　　中医药产业历经数千年，以其整体观念、辨证论治等核心思想在医学行业中屹立不倒，并取得了长足稳定的进步与发展。然而在当下这个现代化和信息化的时代，那些固有的基本要素反倒在一定程度上成为了中医药发展的限制与禁锢，使得中医药研究举步维艰。因为缺少规范化文本，没有紧跟时代步伐，很多中医临床研究不能被世界所认同。所以，“走出去”一直以来都是现代中医人的梦想。大数据时代的来临，理应带给中医药学术创新与发展以巨大启示。大数据概念最早由全球知名咨询公司麦肯锡提出。大数据是指无法在可承受的时间范围内用常规软件工具进行捕捉、管理和处理的数据集合[22]。由此可见，大数据同样站在了整体的角度分析处理问题，与中医特点不谋而合。

　　3.2RCT和RWS

　　RCT用精确的小样本来进行研究，是一种简单范式，结果提示的是静态的净效应，反映干预措施的效力。而真实世界的中医临床研究是一种复杂模式，研究复杂干预的相关关系，以探索或确定干预的效果[23]。其拥有开放性设计、复杂干预、数据范围广、数据动态产生等特点。有学者认为[24]，大数据临床试验（Big-dataClinicalTrial，BCT）将取代RCT研究成为未来临床研究的新模式。而这正是RWS出现的原因。张润顺等[23]制定了真实世界中医研究流程图，从临床方案设计，到信息化数据管理，再到成果的发展及应用一应俱全。真实世界是相对理想世界而言的。以人为中心、以数据为导向、以问题为驱动是真实世界研究的基本特点、技术关键和有效途径[25]。中医药研究应该把握这一研究模式，创新成果的出现便指日可待。

　　3.3从临床中来，到临床中去

　　由中国中医科学院牵头，全国多家医院共同参与研制的“中医临床科研信息共享系统”[26]就是在大数据时代利用信息化大数据变革中医药临床科研的有力工具。这一系统的诞生正是“从临床中来，到临床中去”模式的最好提速工具。中医科研及临床工作者不必再为想要探寻某种结果而设计临床试验，他们只需要利用数据库来挖掘其中隐藏的规律联系，从而使中医理念被更多人具体而不是抽象的理解。这是一个从“为什么”向“是什么”转化的过程。

　　3.4中药治疗KOA（肾虚血瘀证）临床研究方案设计展望

　　笔者及笔者所在临床科研团队一直致力于中医药治疗KOA相关基础与临床研究，在以往的临床研究中由于某些限制，我们确实发现存在方案实施不顺畅、样本量小、数据结论说服力差等相关问题。如果在今后的研究中，真正的利用大数据系统，将所有搜集的病例电子化和信息化，我们一定能做出大样本的、说服力强的临床试验研究。

　　4讨论

　　高质量的中医药临床试验方案是保证中医药临床研究科学性、真实性和安全性的前提。现代中医药发展已经进入到集循证医学、临床流行病学、统计学和量表学等多学科交叉、共同发展的时代。在临床研究中，我们应该重视临床方案设计的常见问题，在充实并完善包括中医药学在内的各学科理论知识外，主动学习科学领域新知识、新方法和新技能，方能为中医药的世界认同做出贡献。我们还应该建立属于中医药自己的临床疗效评价体系，构建评价量表，完善评价方法。如果说大数据是一个新的时代，不如说是一次世界性的革命。在这次革命中，我们中医人应该积极完善并建立更多的信息共享平台，从而全面、方便、快捷地利用数据库承担多中心、大样本的临床试验，真正地实现临床科研一体化[19]，为中医药产业提供新的循证依据。当然，在革命进程中，我们也要时刻抓住中医理论特点，完善证-治-效各类信息[23]，方能为数据库的完成奠定基础。中医药是中华民族传统文化的精髓之一，是一个独具特色的医学体系。在这样一个信息全球化时代，作为中医药家族的成员，我们既要继承先人为我们留下的宝贵经验财富，同时也要融入发展的大潮顺势而为，进行战略性创新。大数据绘制当代中医航海图[27]，我们应该抓住这样难得的机遇，以更加开放和包容的姿态，在信息化的道路上不断前进。

　　参考文献

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临床试验方案 篇2

　　1. 确定处理因素 临床试验中，处理因素是指研究者施加的某种干预措施，主要是结合专业，根据研究目的来选定少数几个主要因素。对人体进行试验，必须有临床前的动物性研究作为依据，经动物实验证实是有效、无害的干预措施才能过渡到人类机体研究，以不损害人体健康的原则下开展研究工作。当然患者有权中途退出正在进行的试验。这一工作程序是对所有入选的患者，包括对照组的研究对象。

　　2. 选择研究对象 研究对象(又称受试对象)的选择取决于研究目的。研究者认为自己的选题有创新性且目的明确，可根据如下几项原则选择参与试验的对象：

　　①制定纳入标准：纳入标准应有明确的诊断定义，诊断标准是公认的;研究对象具有普遍的代表性，能够说明研究目的所要解答的问题。

　　②敏感群体：研究对象对干预措施是敏感的，才能突出干预措施的效果。一般而言，临床试验选择中青年、病程和病情适中的患者作为研究对象较为理想。

　　③制定排除标准：估计某些患者对干预措施会引发副作用，或病情较重，或伴有其他疾病的患者则不宜选为研究对象，以免影响试验结果。

　　④研究对象的依从性：依从性是研究对象对干预措施的执行、服从的态度，包括服药、接受检查、回答问题等。依从性好，所取结果让人信服且客观，这是防止测量偏倚的`重要环节。依从性差者，要及时寻找原因，予以纠正。同时还须注意试验执行者(研究者)的依从性，例如主动性和责任心及相互间的工作协调性等。

　　⑤确定样本含量：在对干预措施有效性检验的同时还应注意其不良反应(副作用)的安全性检验。参与试验的例数多少又是由α、β和δ=μ1-μ2所决定的，而这些参数定量标准完全是由研究者凭经验、查阅文献或者预试验摸索出来的，还要考虑试验中途退出的受试者数量。

　　3. 设置对照组 临床试验设置对照组的意义是为了充分显示出干预措施的效应。在设计时须注意几点：

　　①一般不设置无处理对照组(空白对照组)：以常规方法或当今最有效方法作为对照组。

　　②高病死率作为对照：临床经验说明某类疾病很难根治，且有高病死率，若能在短期内治愈就有说服力。如某些恶性肿瘤、艾滋病等。

　　③注意时间差的影响：临床试验中，同时对研究对象随机分组的方式只在少数情况下才能进行。大多数情况下是试验中途陆续加入的病人，试验组与对照组、试验组之间的一致性难以保证。设计时必须考虑到这种时间差对效应的影响。

　　4. 确定适合的设计类型 根据研究目的、处理因素的多少、结合专业要求选择适合的设计方案。如评价单个因素的效应，且受试对象较易选择时，可采用完全随机平行对照或分层随机对照设计。若观察时间短、异体配对难以实现，且两组前后差值均数较大时，可选用同源配对设计。若要研究两个及以上因素且存在交互作用时，则可选用析因设计方法。交叉设计和序贯设计也是临床试验的常用方法。

　　5. 拟定效应指标 为了说明干预措施作用的大小，就必须有反映处理因素的效应指标，如治愈率、病死率、复发率等。如何选择效应指标须注意如下几点：

　　①尽可能选择敏感度高、客观性强、特异度高的指标。

　　注意观察处理与效应之间的时序关系，受试对象在接受处理因素以后，在一定的时间内会产生相应的效果，结合专业选择最佳时间测量效应指标，时间过短过长都会产生偏倚，特别是时间过长其效应也许已经消失。

　　③多选硬指标，少用软指标：不能计量测定的指标称为软指标，如临床医学中的症状、体征等，如疼痛、头晕、恶心、咳嗽、发绀、乏力等。对于那些软指标，应尽量将其划分为不同的等级，使之半定量化，并注意等级划分的可行性，制订出切实可行的半定量指标。有些看来是客观的定性指标，如异常与正常、阳性与阴性、有效与无效，都含有软指标成分。相对而言，硬指标是设计时常被采用。所谓硬指标是指经各种设备、仪器精确测量的效应指标。能够真实地表达处理因素产生的效应，排除了主观判断误差。

临床试验方案 篇3

　　1.目的

　　为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据《药物临床试验质量管理规范》制定本操作程序。

　　2.范围

　　各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验全过程，包括组织临床监查、临床稽查、记录和报告。

　　3.责任

　　临床医学部及全体临床监查员均应执行此操作程序,临床医学部各大区负责人,各地主管负责监督检查，临床医学部负责抽查执行情况。

　　4.内容

　　4.1监查的时间安排

　　（根据方案和进度，合理安排监查频率及每次所需时间。）

　　4.1.1一般情况下，各地区监查员定期对临床医院做监查， 1周1次，每家医院时间不少于2小时。

　　4.1.2各临床监查主管每2周对所在城市的临床医院进行1次监查，每家医院的访视时间不少0.5小时。

　　4.1.3临床医学部人员2月1次，每一城市不少于3天。特殊情况下，可进行调整。

　　4. 2准备

　　4.2.1按照常规对监查工作进行列表，检查是否所有项目都已就绪。

　　4.2.2回顾试验进度，查阅近期的监查报告，了解完成情况和上次监查的有关问题。

　　4.2.3复习研究方案、研究者手册及相关资料，了解最新的要求和来自临床医学部的规定与信息。

　　4.2.4与研究者联系，询问最新情况，了解有无特殊问题或需要，确定具体访视时间。

　　4.2.5与本地区监查员或临床医学部负责人讨论可能的问题，得到统一的认识。

　　4.2.6做出监查访问计划，检查和带齐所有文件、表格、报告、资料和物品。

　　4.3实施

　　4.3.1与研究人员会面，说明本次监查目的和任务，了解并记录试验进展情况，讨论以往问题，了解现存问题。

　　4.3.2检查试验档案文件夹、研究人员简历。

　　4.3.3监查知情同意书签字日期与入选日期、签名情况。

　　4.3.4检查受试者原始记录，将CRF与原始记录核对，标出疑问数据，请研究人

　　员确认或更正，检查重点

　　4.3.4.1入选、排除标准，有无违反方案要求。

　　4.3.4.2是否按入组时间先后分配受试者随机号码。

　　4.3.4.3受试者是否按规定要求进行评分与试验室检查，有无拖延或遗漏。

　　4.3.4.4数据的完整性、准确性、可辨认性、合理性。

　　4.3.4.5记录前后的'一致性、有无矛盾或遗漏。

　　4.3.4.6实验室检查结果，尤其是异常结果的记录和追踪情况。

　　4.3.4.7安全性数据及记录，确认有无严重不良事件发生。

　　4.3.4.8不良事件的处理是否附合方案要求。

　　4.3.5与研究人员一起回顾问题，监督和检查解决的情况。

　　4.3.6对集中的问题，与研究人员一起复习试验的规定和要求，必要时重点培训有关规定。

　　4.3.7试验药品的检查

　　4.3.7.1检查药品的保存和记录情况。

　　4.3.7.2核对药品数量，与记录的数量是否一致。

　　4.3.7.3检查盲底信封。

　　4.3.7.4受试者实际用药情况，是否与记载的一致，并符合方案要求。

　　4.3.8受试者提前中止情况和记录，完成相应的检查和跟踪。

　　4.3.9更新信息和资料，与研究者交流其他医院的情况和经验。

　　4.3.10研究用品、表格数量的检查，以保证其供应。

　　4.3.11研究人员及职责有无变化，研究设施有无变化，实验室正常值是否更新。

　　4.3.12其他情况

　　4.3.13结束访视

　　4.3.13.1在离开之前，总结本次监查的结果和情况，与研究者再次确定此次发现的问题,和解决的方法，重申各项管理要求,询问试验中有无其它需要。

　　4.3.13.2在监查情况记录表上登记，请研究者签字并注明日期。

　　4.3.13.3预约下次监查的时间，感谢配合与付出的时间和工作。

　　4.4报告和跟踪

　　4.4.1完成监查访报告，定期上交临床医学部。监查报告的内容根据试验的不同阶段、监查工作的重点和工作程序而定。

　　4.4.2每周召开本地区(城市)项目组会议，由临床主管或临床监查员轮流主持，讨论各医院情况，交流和解决问题，制定下一步工作计划，并进行书面记录，每月3日前上报临床医学部，以便其全面掌握情况。

　　4.4.3将取回的药品、物品、CRF表等按规定保存或寄回公司临床医学部。

　　4.4.4更新公司的各项试验跟踪表格，如研究进展汇总表、就诊情况分类表等。

　　4.4.5跟踪未解决的问题，直到在规定的时间内有了结果。

　　4.4.6与地区经理或其他部门协调。

　　4.4.7及时反馈临床医生对产品的意见和建议。

临床试验方案 篇4

　　一、 定义：

　　试验方案（Protocol）：叙述试验的背景、理论基础和目的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。

　　二、GCP第四章有关试验方案的叙述

　　第十六条 临床试验开始前应制定试验方案，该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。 第十七条 临床试验方案应包括以下内容：

　　（一）试验题目；

　　（二）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能；

　　（三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；

　　（四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；

　　（五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；

　　（六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；

　　（七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；

　　（八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等；

　　（九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；

　　（十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；

　　（十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；

　　（十二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；

　　（十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；

　　（十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；

　　（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；

　　（十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；

　　（十七）数据管理和数据可溯源性的规定；

　　（十八）临床试验的质量控制与质量保证；

　　（十九）试验相关的伦理学；

　　（二十）临床试验预期的进度和完成日期；

　　（二十一）试验结束后的随访和医疗措施；

　　（二十二）各方承担的职责及其他有关规定；

　　（二十三）参考文献。

　　第十八条 临床试验中，若确有需要，可以按规定程序对试验方案作修正。

　　三、临床试验方案设计的重要性

　　（1）是临床试验的主要文件 （2）是实施GCP的重要环节 （3）是伦理审核的重点内容

　　（4）是进行研究、监查、稽查的重要依据

　　（5）是对药品进行有效性、安全性评价的可靠保证

　　四、临床试验方案设计的原则

　　（一）临床试验方案设计中必须设立对照组 1. 目的和意义：

　　目的：比较新药与对照药治疗结果的差别有无统计学意义

　　意义：判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其它因素入如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所引起。但两组病人其它条件必须均衡。 2. 对照试验的类型：平行对照试验和交叉对照试验

　　（1） 平行对照试验

　　优点：组间可比性强，各种干扰因素可因随机分配而平衡；

　　结果及结论较可靠，常与随机、盲法结合，具有说服力。

　　缺点：需消耗较大的人力、物力和时间

　　试验组 阳性结果 阴性结果 阳性结果 阴性结果

　　合格的'受试对象

　　分层随机分组 对照组

　　（2） 交叉对照试验 合格的 受试对象

　　A药 阳性 阴性

　　随机分配 组2

　　B药 阳性

　　组1 清除期

　　B药 阳性 阴性

　　阴性

　　清除期

　　A药 阳性 阴性

　　优点：① 随机分配，设立对照，论证强度好；

　　② 自身对照，可减少个体差异的影响； ③ 所需样本量少。缺点：① 观察期长，为清除治疗残余效应影响；

　　② 残效清除期无任何治疗，对某些病例病情不利；

　　③ 难以保证每一观察病例都能完成两个阶段的治疗，且同意病例不可能在两个阶段保持完成相同的病情；

　　④ 使用受限，常以某些病情较稳定的慢性疾病为宜，对急性、重症病例不宜采用。

　　3. 对照药的选择：阳性对照和安慰剂对照

　　阳性对照：原则上应选择同一家族药物中公认较好的品种

　　安慰剂对照：常用于轻症或功能性疾病患者，不用于急、重或较重器质性病变的病人

　　（二）随机化概念与盲法试验

　　1.随机化概念：临床对照试验中各组病例的分配必须实行随机化。随机化是指将病例分配进入试验药组或对照药组不以人们的意志为转移，完全按照随机编排的序号入组。

　　目的：随机纳入，减少偏因干扰，排除分配误差，保证可比性。

　　方法：根据不同试验的要求，可采用随机数字表、计算机随机、配对随机、分层随机、区组随机。 2.盲法试验

　　① 单盲法：医护人员不设盲、病人设盲，试验药和对照药外观有区别。 ② 双盲法：医护人员和病人均设盲，试验药和对照药外观和气味均无区别。 ③ 双盲、双模拟法：试验药A和对照药B的外观或气味不相同又无法改变时，可制备二种安慰剂外观或气味分别与A和B相同，分组服药时，服A药组加服B安慰剂，服B药组加服A药安慰剂，则两组均分别服用一真一假两种药。 （三）病人的依从性

　　试验方案中应设计门诊病例最好不超过1/3。

　　病人能否按时按规定要求服药将直接影响临床试验结果。门诊病人的依从性明显不如住院病人。对如何提高门诊病人的依从性应在方案设计中考虑到，提出具体措施。 （四）有效性评价

　　我国新药有效性评价采用4级评定标准，以痊愈+显效的病例数统计有效率。 痊愈：症状、体征、实验室（化验等）检查与专业特异指标均转为正常。 显效：以上4个方面之一未恢复正常。 进步：有2个方面未恢复正常。 无效：治疗3天后无变化或恶化。 （五）安全性评价 1.评价标准：

　　凡临床试验中出现的与治疗目的无关的各种反应，包括异常症状、体征、实验室或特殊检查异常，均应准确记录即随访。

　　不良时间与所试药物（试验药、对照药）的相关性评定：

　　5级评定：1-肯定有关、2-很可能有关、3-可能有关、4-可能无关、5-肯定无关。

　　1+2+3的病例数总和

　　不良反应率 ＝ 入选病例总数 2.严重不良事件报告制度

　　临床试验方案设计中必须明文规定：严重不良事件一经发现必须在24小时内报告申办单位的监察员或/和申办者代表，同时在24小时内报告主要研究者（组长单位项目负责人）。应按我国GCP规定，立即报告当地药品监督管理当局和卫生行政领导。

　　严重不良事件按照国际规定包括以下几种：死亡、威胁生命、致残或丧失部分生活能力、需住院治疗、延长住院时间、导致先天畸形。 （六）实施标准操作规程（SOP）

　　为确保临床试验方案中所设计的内容能被准确无误的内容能被准确无误地执行和落实，方案设计中应强调为时临床试验标准操作规程（SOP）的重要性和必要性。SOP并不包括在临床试验方案中，应另行制订，包括试验前SOP、试验中SOP与试验后SOP。

　　五、各期临床试验方案设计要点

　　（一）Ⅱ期临床试验方案设计要点 1.需遵守以下基本原则与指导原则

　　《赫尔辛基宣言》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》、WHO的GCP指导原则、ICH-GCP指导原则、《新药（西药）临床研究指导原则》等。

　　2.伦理学要求：

　　应充分权衡对受试者健康预期的受益和风险。

　　3.科学要求

　　① 符合GCP及《新药临床研究指导原则》中的技术要求、《药品注册管理办法》中的注册要求。

　　② 应规定明确的诊断标准，以及观察疗效与不良反应的技术指标和判断指标为正常或异常的标准。

　　③ 必须设对照组进行盲法随机对照试验。

　　④病例数估计：SFDA规定的最低病例数要求，Ⅱ期；⑤明确规定病例入选标准、排除标准、退出标准；①按照《药品注册管理办法》规定应在新药申报生产前；②病例数：试验组应≥300例，未具体规定对照组的；③对照试验：原则上与Ⅱ期盲法随机对照试验相同，但；①为上市后开放试验，可不设对照组；③虽为开放性试验，但有关病例入选标准、排除标准、；

　　④ 病例数估计：SFDA规定的最低病例数要求，Ⅱ期需进行盲法随机对照试验100对，即试验药与对照药各100例共计200例。

　　⑤ 明确规定病例入选标准、排除标准、退出标准。

　　（二）Ⅲ期临床试验方案设计要点

　　① 按照《药品注册管理办法》规定应在新药申报生产前完成，在Ⅱ期临床试验之后进行。

　　② 病例数：试验组应≥300例，未具体规定对照组的例数。可根据试验药适应症多少、病人来源多寡来考虑。

　　③ 对照试验：原则上与Ⅱ期盲法随机对照试验相同，但Ⅲ期临床的对照试验可以设盲也可以不设盲进行随机对照开放试验。 （三）Ⅳ期临床试验方案设计要点

　　① 为上市后开放试验，可不设对照组。 ② 按SFDA最低病例数要求，病例数﹥20xx例。

　　③ 虽为开放性试验，但有关病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反应评价标准、判定疗效与不良反应的各项观察指标等都可参考Ⅱ期临床试验的设计要求。